Junak  filmova "Medžik Majk" i "Prava krv" rekao je da je prolazio kroz hronične bolove, niz zdravstvenih komplikacija i operaciju tokom koje mu je odstranjen jedan organ a njegovo stanje bilo je toliko složeno da ni lekari dugo nisu uspevali da pronađu objašnjenje za ono što se dešava njegovom organizmu.

Slavni glumac Džo Manganijelo je opisao da je najteži period za njega počeo  kada su autoimune bolesti zahvatile gotovo čitav organizam. Problemi su se pojavili na štitnoj žlezdi, sistemu za varenje, koži, plućima i očima, a svakodnevni život pretvorio se u borbu za opstanak. U memoarima opisuje kako se suočavao sa konstantnim bolovima, egzistencijalnom krizom i dugotrajnim lečenjem koje nije davalo odgovore da bi na kraju morao da se podvrgne hirurškom zahvatu kojim mu je odstranjen jedan organ, što mu je, kako kaže, spasilo život. U memoarima opisuje da je prošao kroz šamanske rituale, proučavao paganske običaje, drevne mitove i izgubljene porodične zapise pokušavajući da pronađe dublje razumevanje svega kroz šta prolazi.

Osim zdravstvenih problema, poslednjih godina glumčev privatni život često je bio tema svetskih medija. Od 2015. do 2024. godine bio je u braku sa glumicom Sofijom Vergarom, a njihov razvod izazvao je veliku pažnju javnosti. Kao razlog rastanka navodilo se neslaganje oko proširenja porodice jer Vergara nije želela još dece. Nakon razvoda, Manđanijelo je ponovo pronašao ljubav. U junu prošle godine verio je svoju partnerku Kejtlin O’Konor (36) sa kojom je započeo novo životno poglavlje.